Sekuencimi i gjeneve EBS (2025)

Jemi thellësisht mirënjohës ndaj DEBRA UK, jo vetëm për financimin, por edhe për besimin në rëndësinë e kërkimit në rajonet e nën-përfaqësuara. Faleminderit që e bëtë të mundur këtë punë dhe që na ndihmuat t'u japim zë - dhe përgjigje - familjeve EB në Argjentinë.

Studiuesit studiuan ADN-në e 180 personave që dukeshin se kishin EBS dhe identifikuan shkakun specifik gjenetik për 161 prej tyre. 114 persona kishin ndryshime gjenetike në gjenet për keratinën (EBS). Studiuesit gjetën 27 ndryshime të ndryshme gjenetike në gjenin për keratinën-5, 10 prej të cilave nuk ishin raportuar kurrë më parë.

44 nga këta pacientë kishin një ndryshim specifik (të quajtur KRT5:c.1649del) dhe ishin diagnostikuar me EBS me pigmentim të njollosur (njolla të errëta në lëkurë) ose EBS me eritemë migratore circinate (njolla të kuqe në formë unaze). Puna gjenetike tregoi se këto dy nëntipe me emra të ndryshëm në fakt shkaktohen nga i njëjti ndryshim gjenetik.

Një pakicë pacientësh nuk dukej se kishin ndryshime gjenetike në gjenet për keratin-5 ose keratin-14, kështu që studiuesit kontrolluan gjenet e tjera të lidhura me EB. 17 persona u zbulua se kishin një ndryshim gjenetik në gjenin për kolagjenin-7, kështu që u diagnostikuan me EB distrofike (DEB). 11 persona të tjerë kishin ose EB junksionale (JEB), EB Kindler (KEB) ose EBS të shkaktuar nga ndryshime në gjenet e tjera.

Nuk u gjet asnjë shkak i qartë gjenetik për 19 nga 180 personat me simptoma të ngjashme me EBS.

Studiuesit kanë ndërmarrë hapat e parë drejt krijimit të një regjistri kombëtar të pacientëve me EB në Argjentinë, duke u lejuar atyre të krijojnë një ide se sa njerëz në Argjentinë preken nga EB për herë të parë.

Ata publikuan punën e tyre duke përshkruar se sa njerëz preken nga EB në një pllakat në Kongresin Botëror të Dermatologjisë Pediatrike në Prill 2025, dhe një pllakat në Kongresin Argentino de Dermatologia 2024. 

Përditësimi i videos 2024:

Studiuesi kryesor: Dr Laura Valinotto është një studiuese në Këshillin Kombëtar të Kërkimit Shkencor dhe Teknik të Argjentinës dhe një hetuese kryesore (PI) në CEDIGEA. Ajo ka një MSc në Bioteknologji nga Shkolla e Biokimisë dhe Farmacisë në Universitetin Kombëtar të Rosario, Argjentinë dhe ka marrë doktoraturën në Shkollën e Biokimisë dhe Farmacisë në Universitetin e Buenos Aires, me punën e saj në epidemiologjinë molekulare të pediatrisë virale respiratore. infeksionet në Laboratorin e Virologjisë në Spitalin e Fëmijëve R. Gutiérrez. Gjatë përfundimit të doktoraturës, ajo filloi të punonte vullnetare në Departamentin e Dermatologjisë të spitalit për të gjetur një mënyrë për të diagnostikuar pacientët me genodermatozë që frekuentojnë spitalin publik të fëmijëve. Pas disa vitesh, ajo ishte një nga themelueset e Qendrës për Kërkime në Gjenodermatozë dhe Epidermolizë Bullosa (CEDIGEA), në Universitetin e Buenos Aires (UBA). Këtu ajo vazhdon punën e saj për diagnozën molekulare të gjenodermatozave, së bashku me kërkimin molekular epidemiologjik të popullatës me qëllim zhvillimin e algoritmeve për kryerjen e diagnozës me kosto efektive të pacientëve me të ardhura të ulëta dhe ndërtimin e të dhënave të detajuara klinike dhe molekulare të EB për të kuptuar më mirë patogjenezën e sëmundjen.

Bashkë-studiuesit: Prof Graciela Manzur është profesoreshë dhe drejtuese e Departamentit të Dermatologjisë në Shkollën e Mjekësisë, Universiteti i Buenos Aires. Ajo është mjeke neonatologe, pediatre dhe dermatologe dhe ka punuar si dermatologe pediatrike në Spitalin e Fëmijëve R. Gutierrez për më shumë se 15 vjet ku arriti të hapte një seksion të ri të Sëmundjeve të Rralla të Lëkurës në Spital. Pas disa vitesh, dhe së bashku me një grup multidisiplinar, ajo themeloi CEDIGEA, ku është drejtoreshë. Pasi pa të rriteshin kaq shumë fëmijë me EB, ajo kuptoi domosdoshmërinë e një vendi ku pacientët e rritur me EB mund të trajtoheshin dhe hapi një qendër të dytë CEDIGEA, për të rritur, në Hospital de Clínicas në Universitetin e Buenos Aires.

Dr Mónica Natale është një biokimiste e përfshirë në diagnozën molekulare të gjenodermatozave në Spitalin e Fëmijëve R Gutiérrez. Ajo ishte gjithashtu një nga themelueset e CEDIGEA dhe është përgjegjëse për laboratorin molekular, duke identifikuar rastet e reja të EB dhe duke zhvilluar strategji të reja për diagnostikimin e genodermatozave të tjera.

“Përfitimi individual për secilin prej pacientëve tanë EB është se diagnoza molekulare do të jetë e disponueshme për ta për të përcaktuar llojin dhe nëntipin e EB dhe për të ofruar një diagnozë të qartë e cila është thelbësore për të dhënë kujdesin më të mirë dhe këshillimin gjenetik. Përfitimi kolektiv është se informacioni i mbledhur rreth prevalencës së varianteve mund të jetë i dobishëm në shkurtimin e odisesë diagnostike për pacientët e ardhshëm… dhe të ofrojë një prognozë më të saktë. Për më tepër, në popullatat me sfond gjenetik të paeksploruar, këto studime mund të zbulojnë një diversitet të panjohur më parë të varianteve patogjene që duhet të merren parasysh kur përcaktohen objektivat për terapitë gjenetike.

– Dr Valinotto

Titulli i grantit: Epidemiologjia molekulare e Epidermolysis Bullosa Simplex në Argjentinë.

Një nga objektivat kryesore të Qendrës për Kërkime në Gjenodermatozat dhe Epidermolizën Bullosa (CEDIGEA) në Argjentinë është t'u sigurojë të gjithë pacientëve me EB një diagnozë të saktë në mënyrë që të adresojnë më mirë dhe në mënyrë më efektive simptomat nga të cilat vuajnë, të menaxhojnë dhimbjen dhe të ofrojnë kujdesi ndërdisiplinor që ata kanë nevojë, pavarësisht nga gjendja e tyre sociale. Qëllimi ynë në këtë projekt është të karakterizojmë pacientët tanë klinikisht dhe molekularisht pasi nuk ka shumë raporte nga EB në Amerikën e Jugut. Në CEDIGEA, ne kemi pasur mundësinë të publikojmë një studim të ngjashëm me pacientët DEB dhe Kindler dhe synimi ynë është të plotësojmë dhe publikojmë studimin e pacientëve me EBS.

Qendra jonë për Kërkime në Gjenodermatoza dhe Epidermolizë Bullosa (CEDIGEA) në Universitetin e Buenos Aires diagnostikon dhe ndjek pacientët pa sigurim shëndetësor në Argjentinë. Qëllimi i këtij projekti është të zbulojë prevalencën dhe diversitetin e varianteve gjenetike të lidhura me EBS në popullatën tonë, e cila ka një sfond të paeksploruar. Të qenit në gjendje të raportosh nëse gjenden variante të reja në rajonin tonë dhe ndërtimi i një baze të dhënash përcaktojnë nëse mund të konkludohen lidhje të reja fenotipegjenotipike është me rëndësi të madhe. Ky projekt kërkimor, në të njëjtën kohë, do të na lejojë t'u ofrojmë pacientëve tanë me të ardhura të ulëta një diagnozë përfundimtare molekulare pa pagesë.

Me ndihmën e Fakultetit të Buenos Aires dhe përpjekjet e profesionistëve të CEDIGEA, ne patëm mundësinë të realizonim me sukses një projekt të mëparshëm që përfshinte pacientë me DEB, ku diagnostikuam 181 pacientë nga 136 familje të palidhura, duke gjetur 36 variante të reja dhe një fenotip të ri. shoqata e gjenotipeve.

Kuptimi i Epidermolizës Bullosa Simpleks në Argjentinë: Çfarë zbuluam dhe pse ka rëndësi

Ky projekt lindi nga një nevojë e qartë: për të kuptuar më mirë Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS) tek njerëzit nga Argjentina, një grup që ka qenë i nën-përfaqësuar në kërkimin mbi EB. Falë financimit nga DEBRA UK, ne ishim në gjendje të kryenim një studim që jo vetëm thelloi njohuritë tona për këtë sëmundje, por gjithashtu u dha familjeve përgjigje të shumëpritura.

 Puna jonë u përqendrua në analizën klinike dhe gjenetike të personave që ishin diagnostikuar ose dyshohej se kishin EBS. Ne studiuam më shumë se 180 individë nga 121 familje që erdhën në qendrën tonë (CEDIGEA, me seli në Universitetin e Buenos Airesit) me simptoma që sugjeronin EBS ose një lloj tjetër të EB. Shumica e këtyre familjeve jetojnë në kushte të cenueshme dhe kanë pak ose aspak qasje në kujdes të specializuar.

Për të identifikuar shkakun gjenetik të gjendjes së tyre, ne filluam duke analizuar rajonet kryesore (të quajtura "eksone") të dy gjeneve që dihet se janë të përfshira në EBS: KRT5 dhe KRT14. Bazuar në gjetjet tona të mëparshme tek pacientët vendas, ne u përqendruam së pari në ekzonet 1 dhe 9 të KRT5 dhe ekzonet 1 dhe 6 të KRT14. Kjo strategji rezultoi shumë efektive dhe e përballueshme. Deri në maj 2024, ne kishim gjetur shkakun gjenetik për 104 pacientë nga 59 familje.

Pastaj e zgjeruam analizën tonë në pjesë të tjera të të njëjtave gjene dhe gjetëm 10 ndryshime të tjera gjenetike që preknin 29 pacientë. Ndërsa vazhdonin të vinin më shumë familje, diagnostikuam nëntë individë të tjerë. Në total, zbuluam 27 variante të ndryshme në gjenin KRT5, 10 prej të cilave nuk ishin raportuar kurrë më parë. Një variant në veçanti - i quajtur KRT5:c.1649del - u dallua. U gjet në 44 persona nga 16 familje të palidhura dhe ishte raportuar më parë vetëm në 11 familje në të gjithë botën.

Kur i shikuam më nga afër këta 44 pacientë, vumë re diçka të jashtëzakonshme: megjithëse disa ishin diagnostikuar me EBS me pigmentim të njollosur (njolla të errëta në lëkurë), të tjerë kishin njolla të kuqe në formë unaze (një lloj i njohur si EBS-MCE). Kuptuam se këto nuk ishin dy nëntipe të ndryshme, por pjesë e të njëjtit spektër sëmundjesh. Me fjalë të tjera, simptomat mund të ndryshojnë me kalimin e kohës, por shkaku themelor është i njëjtë. Njohja e kësaj i ndihmon mjekët të japin këshilla më të mira dhe të parashikojnë se si mund të evoluojë sëmundja.

Ne i përmbledhëm këto gjetje në një artikull shkencor të titulluar “Epidermoliza Bullosa Simpleks me Pigmentim të Njollosur dhe Eritemë Migruese Circinate: Nëntipe të Veçanta apo një Kontinuum?”, të cilin e dorëzuam në një revistë të specializuar. Ky është i pari në një seri prej tre artikujsh që planifikojmë të publikojmë me rezultatet e këtij projekti.

Jo të gjithë pacientët kishin EBS. Për ata që ishin ende të padiagnostikuar pas raundit të parë të testeve, ne sekuencuam gjene të tjera, veçanërisht COL7A1, i cili është i lidhur me EB Distrofike (DEB). Kjo strategji çoi në 17 diagnoza të tjera. Për 30 pacientët e mbetur, ne përdorëm teknika të avancuara të sekuencimit që na lejuan të shqyrtonim shumë gjene në të njëjtën kohë. Ne diagnostikuam 11 pacientë të tjerë me një përzierje të llojeve të EB, duke përfshirë EB Junctional, EB Kindler dhe EBS të shkaktuar nga gjene më të rralla si PLEC dhe KLHL24. Në fund, gjetëm një përgjigje të qartë gjenetike për 161 nga 180 pacientët.

Kjo punë ka një kuptim të jashtëzakonshëm për familjet. Marrja e një diagnoze përfundimtare jo vetëm që i jep fund pasigurisë, por gjithashtu hap dyert për një kujdes më të mirë, këshillim gjenetik dhe, përfundimisht, akses në trajtime ose prova klinike.

Pse ka rëndësi kjo punë

Një nga gjetjet më të habitshme ishte se sa i zakonshëm ishte varianti KRT5:c.1649del në popullatën tonë, krahasuar me rrallësinë e tij diku tjetër. Kjo thekson rëndësinë e studimit të EB në pjesë të ndryshme të botës. Nëse kërkimet bëhen vetëm në Evropë ose Amerikën e Veriut, ne humbasim pjesët kryesore të enigmës.

Gjithashtu, ne ishim në gjendje të rindërtonim se si ky variant i sëmundjes ka të ngjarë të përhapet nëpër familje në një rajon specifik të Argjentinës verilindore. Ky zbulim konfirmon idenë e një mutacioni themelues, të trashëguar nga një paraardhës i përbashkët. Të kuptuarit e këtyre modeleve mund të ndihmojë në udhëzimin e shqyrtimit dhe diagnozës në të ardhmen në rajon.

Përtej shkencës, ky projekt pati një ndikim më të gjerë. Mbështetja e DEBRA UK i dha dukshmëri punës sonë dhe inkurajoi më shumë mjekë në të gjithë Argjentinën dhe vendet fqinje që të referonin pacientë tek ne. Si rezultat, ne ndërmorëm hapat e parë drejt krijimit të një regjistri kombëtar të pacientëve me EB në Argjentinë, duke mbledhur të dhëna nga katër qendrat kryesore që kujdesen për njerëzit me EB. Kjo na lejoi të bënim një vlerësim paraprak se sa i zakonshëm është EB në vendin tonë - diçka që nuk ishte bërë kurrë më parë.

Tejkalimi i sfidave

Pavarësisht suksesit, rruga nuk ishte e lehtë. Argjentina po kalon një nga krizat më të këqija ekonomike në historinë e saj. Ne u përballëm me vonesa serioze në importimin e reagentëve, në përballimin e inflacionit dhe në përshtatjen me kostot në ndryshim. Në një moment, na u desh ta rishikonim plotësisht planin tonë fillestar, pasi nuk mund të blinim reagentët që kishim shpresuar. Megjithatë, falë zgjatjes gjashtëmujore të dhënë nga DEBRA UK dhe një ndryshimi në strategji, ne arritëm të përmbushnim të gjitha objektivat tona.

Ç'pritet më tej?

Tani po punojmë në dy punime të tjera shkencore nga ky projekt. Gjithashtu, vazhdojmë të ndjekim pacientët dhe po punojmë për të ndarë gjetjet tona me dermatologët dhe pediatrit vendas për të përmirësuar diagnostikimin e hershëm në të gjithë vendin. Regjistri që kemi filluar do të jetë një mjet kyç për planifikimin e politikave të shëndetit publik, duke ofruar mbështetje më të mirë për familjet dhe - shpresojmë - duke na afruar një hap më shumë drejt trajtimeve të arritshme. (Nga raporti përfundimtar i vitit 2025.)

Ne jemi thellësisht mirënjohës ndaj DEBRA UK, jo vetëm për financimin, por edhe për besimin në rëndësinë e kërkimit në rajonet e nën-përfaqësuara. Faleminderit që e bëtë të mundur këtë punë dhe që na ndihmoni t'u japim zë - dhe përgjigje - familjeve EB në Argjentinë.

(Nga raporti përfundimtar i qershorit 2025.)

Ne kemi bërë përparim të rëndësishëm në projektin tonë në Qendrën për Kërkime në Gjenodermatozën dhe Epidermolizën Bullosa (CEDIGEA). Aktualisht, ne kemi rekrutuar 180 pacientë nga 121 familje të cilët janë referuar tek ne për shkak të dyshimit klinik të Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS) ose Epidermolysis Bullosa të llojit të pacaktuar.

Qëllimi ynë kryesor ishte kryerja e analizave gjenetike për të dhënë diagnoza molekulare, dhe në të njëjtën kohë për të mësuar mbi bazën gjenetike të sëmundjes në popullatën tonë. Deri më tani, ne kemi analizuar gjene specifike dhe kemi arritur një diagnozë molekulare për 104 pacientë, që është një arritje thelbësore. Duke vepruar kështu, ne kemi identifikuar 31 variante të ndryshme patogjene, me 12 prej tyre të paraportuara më parë në literaturë.

Megjithatë, sfidat u shfaqën gjatë projektit tonë. Kemi hasur vonesa në marrjen e reagentëve të nevojshëm për sekuencën gjenetike për shkak të paqëndrueshmërisë ekonomike dhe ndryshimit të rregulloreve në vendin tonë, me çmimet e furnizimeve laboratorike 300% më të larta se tre vjet më parë. Për shkak të këtyre sfidave, na është dashur të rishikojmë strategjinë tonë për të shfrytëzuar sa më shumë fondet tona të grantit dhe për të siguruar përfundimin në kohë të objektivave tona.

Sa i përket botimeve, ne jemi duke përgatitur një dorëshkrim gjithëpërfshirës për të paraqitur gjetjet tona. Ne besojmë se duke studiuar një numër kaq të madh rastesh, do të jemi në gjendje të zbulojmë veçoritë në secilin pacient dhe grup pacientësh dhe këto të dhëna do të jenë të dobishme për të parashikuar se si do të zhvillohet sëmundja në pacientët e ardhshëm.

Sa i përket përfshirjes së pacientëve, Magdalena dhe Josefina kanë qenë të rëndësishme. Nëpërmjet blogut të tyre “En mi piel”, ata kanë ofruar njohuri të vlefshme dhe kanë krijuar një platformë për pacientët që të ndajnë përvojat e tyre. Kjo qasje e përqendruar te pacienti drejton fokusin tonë të kërkimit dhe siguron që puna jonë të adresojë nevojat e atyre që preken nga Epidermolysis Bullosa dhe sëmundje të tjera të rralla të lëkurës.

Në përmbledhje, pavarësisht sfidave, projekti ynë po përparon mirë dhe ne jemi të përkushtuar të avancojmë kërkimin në fushën e Epidermolysis Bullosa për të mirën e pacientëve në mbarë botën.

Dhe ne nuk duam ta humbim këtë mundësi për t'ju ftuar në Kongresin V Argjentinas të Genodermatoses dhe Epidermolysis Bullosa, në format virtual, më 19, 20 dhe 21 shtator 2024. Për të qëndruar të përditësuar, na ndiqni në Instagramin tonë @cedigea .uba

(Nga raporti i progresit i majit 2024.)